一、心臟
咖啡因以兩種方式作用於心臟上：除了影響調節心血管系統的大腦中樞，也直接對心臟產生作用。高劑量咖啡因（一般指高於 500 毫克，約四杯濃咖啡的含量）能使不耐受咖啡因的人每分鐘增加 10~20 次心跳率（大約從 80~90 次之間起跳），這個劑量可能使某些人短暫心律不整。然而，早上喝一杯咖啡，通常不會對健康的心臟產生太大的影響。
咖啡因與逐漸形成的心臟疾病是否有關，仍有爭議。目前科學文獻對於持續飲用咖啡因是否會增加心臟疾病或心肌梗塞的風險，仍沒有定見。一項針對男性族群的大型研究發現，喝咖啡與心臟疾病之間沒有一定關係，但一些其他研究卻發現，習慣喝咖啡的人發生心肌梗塞的風險較高。
適度飲用咖啡因（平均每天最多 500 毫克）可能不會大幅提高心臟疾病的風險，但超過這個劑量可能會增加心肌梗塞的風險，心肌梗塞的高風險族群尤其如此，包括吸菸者、體重過重，以及家族有心臟病史的人。
咖啡因也會讓血壓升高，但通常發生在劑量相當高且飲用者原本就有血壓調節問題的情況下，因此我們通常會建議血壓高的人盡量不要碰咖啡因。
膽固醇
人們懷疑飲用咖啡會增加膽固醇指數已有一段時間，但目前仍有爭議。可以說，兩者間不排除有關係，不過真相未明。一項嚴謹的研究顯示，每天喝五到六杯咖啡將導致低密度膽固醇量增加 10% 以上（低密度膽固醇可能增加罹患心臟疾病的風險，故屬於「壞」膽固醇）。
然而，如果是使用濾紙濾泡的咖啡，就沒有這個問題。雖然原因目前並不十分清楚，但一些研究人員認為，這可能是因為濾紙吸附了咖啡豆的油脂及其他促使脂肪在血液中堆積的物質。
二、腎臟
早上喝咖啡後跑廁所，是許多人都有的經驗，原因可能是咖啡因對腎臟的直接作用及對大腦的影響。咖啡因會影響腎臟的腺苷受體，達到類似利尿劑的作用，促進尿液生成。咖啡因也可能減緩大腦釋放一種減少尿液生成的抗利尿激素。
三、消化系統
咖啡中的酸質、油脂及咖啡因都可能刺激胃黏膜並促進胃酸分泌，導致胃發炎。然而，由於不含咖啡因的咖啡也會造成幾乎相同的影響，因此咖啡因可能並非主要肇因。雖然咖啡曾經被認為會造成潰瘍，但現在已知潰瘍的主因是幽門桿菌。咖啡及阿斯匹靈等刺激性藥物可能會損壞保護胃壁的粘膜，因而成為幫凶，但藥物本身應不會造成潰瘍。在某些個案中，咖啡中的咖啡因會使胃酸逆流到喉頭，造成痛苦的胃灼熱。
四、呼吸系統
咖啡因及類似藥物對於呼吸有兩種相當不同的影響，上文已說明其中一種：增加呼吸速率。此外，茶鹼有時也用於治療早產兒的呼吸問題。黃嘌呤則能放鬆支氣管（即空氣進入肺部的管道）的平滑肌，對於治療氣喘（因支氣管收縮而造成呼吸困難的疾病）非常有用。
過去茶鹼廣泛用於治療氣喘，現在也偶有使用。但由於茶鹼具有副作用（煩躁、胃部不適），加上研究人員已經研發出更有效的治療方式，因此已經很少使用。
五、生殖系統
儘管至今還沒有人體研究證實咖啡因與新生兒先天缺陷間的關連，仍有研究報告指出，婦女在懷孕期間飲用咖啡，生下的嬰兒出生體重較低。也有一些證據顯示，服用咖啡因（相當於每天飲用多於一杯咖啡）可能顯著降低婦女受孕的機會。最後，有關咖啡因引發乳房纖維囊腫乃至乳癌的關聯，研究結果間也互有矛盾。咖啡因與這類疾病的關連仍有許多疑問，且大多數研究結果並不支持咖啡因與乳癌有關。
六、眼睛
咖啡因會使眼部微血管收縮（變窄），使得進入眼睛細胞的營養物質減少，也降低清除廢物的速率。
【咖啡因知多少？】
‧咖啡因與壓力
咖啡因會提高一般的壓力反應。在承受壓力時，腎上腺素會受到活化，而咖啡因能增加腎上腺素分泌。因此，咖啡因使用者（或者承受壓力時會攝取更多咖啡因來增進工作效率的人）出現的壓力反應，可能比壓力本身所能造成的還要大。在壓力下，腎上腺素使血壓升高，而咖啡因促進腎上腺素分泌，則更加劇此種情形。因此，咖啡因結合壓力所產生的壓力反應，將大於兩者各別造成的反應。
‧咖啡因與恐慌症
咖啡因可能引發某些人的恐慌症。恐慌症通常是突然發生，帶來強烈的恐懼及受威脅感，時間可能很短暫，卻會讓人變得相當虛弱。咖啡因似乎會讓發生過恐慌症的人更容易復發，然而，也有研究指出，相當高劑量的咖啡因（大於 700 毫克）能讓沒有恐慌症經驗的人產生恐慌症。
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攝取過多咖啡因，可能導致骨質加速流失，因此喝咖啡時可以加鮮奶，適量喝咖啡可以降低第二型糖尿病、巴金森氏症、肝癌、肝硬化等風險。